MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ANTIMICROBIANOS
Mecanismo de acción de los antimicrobianos
Los antimicrobianos de
importancia medica pertenecen a cuatro categorías: bacterias, virus, hongos y
parasitos. De acuerdo a lo anterior se clasifican, en términos generales en: 1)antibacterianos;
2)antivirales; 3)antimicóticos y 4)antiparasitarios. Es importante
considerar a las moléculas de
antibióticos como ligandos cuyos
receptores son las proteínas microbianas; estas ultimas, que seraian el sitio
donde actuarían los antibióticos, con omponentes escenciales de reacciones
bioquímicas en los microorganismos y es precisamente la interferencia de tales
rutas fisiológicas la que los desrtuye.
Cinco objetivos bacterianos
han sido explotados en el desarrollo de fármacos antimicrobianos: síntesis de
la pared celular, proteína Síntesis, síntesis de ácido
ribonucleico, síntesis de ácido desoxirribonucleico (ADN) y metabolismo
intermedio.
Debido a que la resistencia a
los fármacos que interactúan con estos objetivos está muy extendida, nuevos
antimicrobianos y un entendimiento de sus mecanismos de acción
son vitales. Las fluoroquinolonas son los únicos inhibidores directos del ADN síntesis; Al unirse al
complejo enzima-ADN, estabilizan las rupturas de las cadenas de ADN creadas por
ADN girasa Y topoisomerasa IV. Los
complejos ternarios de fármaco, enzima y ADN bloquean el progreso de la
horquilla de replicación.
La citotoxicidad de las
fluoroquinolonas es probablemente un proceso de dos etapas que implica (1) la
conversión de la topoisomerasa-quinolona-DNA complejo a una forma
irreversible y (2) generación de una rotura de doble hebra por
desnaturalización de la topoisomerasa. Los
factores moleculares necesarios para la transición del paso 1 al paso 2
permanecen poco claros, pero las vías descendentes
para la muerte celular pueden solaparse con las utilizadas por otros
antimicrobianos bactericidas.
Los estudios de mutantes
resistentes a fluoroquinolona y topoisomerasas purificadas indican que muchas
quinolonas tienen
Antimicrobianos
que inhiben la síntesis de la pared bacteriana
La pared celular protege la
integridad anatomofisiológica de la bacteria y soporta su gran presión osmótica
interna (mayor en las bacterias grampositivas). La ausencia de esta estructura
condicionaría la destrucción del microorganismo, inducida por el elevado
gradiente de osmolaridad que suele existir entre el medio y el citoplasma
bacteriano7. Los antibióticos que inhiben la síntesis de la pared necesitan
para ejercer su acción que la bacteria se halle en crecimiento activo, y para
su acción bactericida requieren que el medio en que se encuentre la bacteria
sea isotónico o hipotónico, lo que favorece el estallido celular cuando la
pared celular se pierde o se desestructura. Suelen ser más activos sobre las
bacterias grampositivas por su mayor riqueza en peptidoglucano. En general, son
poco tóxicos por actuar selectivamente en una estructura que no está presente
en las células humanas.
La síntesis de la pared
celular se desarrolla en 3 etapas, sobre cada una de las cuales pueden actuar
diferentes compuestos: la etapa citoplásmica, donde se sintetizan los precursores
del peptidoglucano; el transporte a través de la membrana citoplásmica, y la
organización final de la estructura del peptidoglucano, que se desarrolla en la
parte más externa de la pared.
Inhibidores de la fase
citoplásmica
En el citoplasma bacteriano se
sintetizan los precursores del peptidoglucano a partir de diferentes elementos:
uridindifosfato-N-acetil-glucosamina (UDP-NAG), ácido fosfoenolpirúvico,
uridintrifosfato (UTP) y NADH, a partir de los cuales se forma el ácido
uridindifosfato-N-acetilmurámico (UDP-NAM). Después se unen al azúcar una
cadena de aminoácidos (frecuentemente 5) en la que se alternan las formas L y D
y en la que los dos últimos conforman el dipéptido D-alanin-D-alanina.
En esta etapa de síntesis de
precursores de peptidoglucano actúan la fosfomicina y la cicloserina.
1. Fosfomicina. Actúa
inhibiendo la piruviltransferasa, enzima causante de la adición del
fosfoenolpiruvato a la molécula de UDP-NAG para formar el precursor UDP-NAM.
Esta reacción se inhibe porque la fosfomicina, que es un análogo estructural
del fosfoenolpiruvato, se une covalentemente con la enzima. La fosfomicina
atraviesa la membrana externa mediante las porinas; debido a su pequeño tamaño
pasa la barrera de peptidoglicano sin dificultad y finalmente atraviesa la
membrana citoplásmica a través de sistemas de transporte activo, uno de los
cuales es de expresión inducible, que se favorece en presencia de
glucosa-6-fosfato. Por eso, a los medios o discos para estudiar la sensibilidad
de las bacterias a la fosfomicina debe añadirse glucosa-6-fosfato8.
Es un antibiótico de amplio
espectro que incluye bacilos gramnegativos y grampositivos y Staphylococcus
spp. (excepto S. saprophyticus y S. capitis).
2. Cicloserina. Actúa sobre la
base de su analogía estructural con la D-alanina, inhibiendo competitivamente
la actividad de la L-alanina-racemasa (transforma L-ala en D-ala) y la
D-alanin-D-alanina-sintetasa (forma dímeros de D-ala). Por su elevada toxicidad
sólo se usa como fármaco antimicobacteriano de segunda línea.
Referencias: Calvo, Jorge, and Luis
Martínez-Martínez. "Mecanismos De Acción De Los Antimicrobianos". Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica 27.1
(2009): 44-52. Web.
Hooper, D. C. "Mechanisms Of Action Of
Antimicrobials: Focus On Fluoroquinolones". Clinical Infectious
Diseases 32.Supplement 1 (2014): S9-S15. Web. 23 Mar. 2017.
Hilal-Dandan, Randa, Laurence
L Brunton, and José Rafael Blengio Pinto. Goodman & Gilman, Manual De
Farmacología Y Terapeútica. 2st ed. Madrid: McGraw Hill, 2015. Print.
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